自去年的Nature本次理解乳酸性反应遮盖，乳酸这样的“产生废品”一跃形成“寻宝小原子核”，也可以说“十多年之久窗下无人机问，一举出道出道全天下知”。你知道吗道，看作三羧酸循环法（TCA）当中化合物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有同样的境地，从一会起的“另作来用”，到当下遇到其重要性的生物技术学能力，特殊是在免疫抗体调空科学研究业务领域。本文，我陪你去一块儿理解一下吧衣康酸的“下一世”与“此生”。

01、衣康酸的找到与趋势

衣康酸的知道会溯源到19时代3080年代（图1）。年后始其主要是 那种非常重要的有机会转化成和有机化工生产销售化学原料被熟识。1840年，美国学界Gustav Crasso核验了衣康酸是顺乌头酸热葡萄糖氧化生理反应的货物，相结合新排例顺乌头酸（aconitate）的日语字母组合顺寻，将该货物排序为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的转型经过了从刚开始的的工业园适用到再定位其生态学学性能的转化成。终会近二十多年，科学探索家们才发展衣康酸发生于喂乳生态学巨噬人体细胞内，以及是种享有决定性免疫抗体力政策调控性能的代谢率率化合物。201四年，Michelucci宋江因体现了喂乳生态学中衣康酸的生态学制成条件。自那后后，许多探索关注了衣康酸在免疫抗体力反响、代谢率率和宫颈炎症范围内核心步骤的决定性影响，探索照射将持续升高（图2）。

图1：衣康酸(ITA)探析的时间

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康碱化表达期刊论文汇总

02、衣康酸在差异病症探析中的使用

成为TCA循环系统中的正中间框架框架代谢物，衣康酸可以框架框架代谢、免疫性系统检测和发炎这段时间内的互为效应，为开展免疫性系统检测发炎性疾患展示了重复使用开展原则。Lampropoulou宋江因第一时间证明材料静脉血管输注DMI可可减轻小鼠梗死这段时间内的冠心病面積，从始撤稿了好几篇职称论文，报到了在种种发炎性疾患的节肢动物模板中争取ITA或其电化学体现延伸物的开展益处，涉及抵抗毒和真菌染上，以可减轻斑秃、糖尿病患者、植物纤维化、心肌迁移、I/R直接损伤、糖尿病症、骨依然能炎、神经末梢退行性疾患、败血症、癌病等(表1-2)。这个实验关注了依托于ITA的应对在其他疾患大区域环境下可以发炎和相关联病理学的丰富发展空间。不仅，最进的实验反映，在小鼠模板中，IRG1基因遗传的丢失削减了肿癌植物的生长并提升了免疫性系统检测开展的作用。一如既往，这个看到为在临床实验区域环境中打磨针对于ITA信号灯的开展原则展示了真令人相信的的理论框架。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸名词解释并衍生物在差异症状模板中的加入工作机制

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸名词解释在肠癌中的意义

03、衣康酸的生态学合成图片与细胞代谢

衣康酸是TCA反复的里边乙酰乙酸，由免疫性力力初次应答dna1（IRG1）编写代码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧制造。喂母乳昆虫神经肿瘤细胞核系，主耍是骨髓神经肿瘤细胞核系，制造ITA最为免疫性力力作用的十组成部分，并巧用它来上下调整感染。在制造ITA的神经肿瘤细胞核系中，ITA化解的基础排泄可完成四步作用来进行：1ITA有效的转化为衣康酰辅酶a，后来衣康酰辅酶a水合为檸檬汁酰辅酶a，结尾檸檬汁酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和二甲苯酸，各自由虎珀酰辅酶a化解成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和檸檬汁酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也叫作檸檬汁酰辅酶a裂解酶）催化反应。或许二甲苯酸就可以加入繁多基础排泄路径，例如TCA反复(图3)，但尚不知晓ITA化解的基础排泄要不要促进感染过程中免疫性力力神经肿瘤细胞核系的势能和怪物化解成需要量。

图3：衣康酸的新陈代谢下列关于近似于物和研究物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在构成上，衣康酸就是一种带有α,β-不趋于稳定烯烃的五碳二羧酸，它在构成有些相仿于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等另一个新陈产海洋怪物，为其争夺性压制糖新陈产生期间中最为关键的酶展示 构成基础性，而参予组织新陈产生重编程学习。衣康酸的酯化延伸物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，大部分用到在身体外和体中虚拟其海洋怪物现象，毕竟患者享有高的膜渗入性，且与衣康酸海洋怪物学功能模块相仿，4-OI可在胞内转成为衣康酸，这为衣康酸的制药研发部门展示 了越来越多或者，也为针对衣康酸的新療法指出了放向。

04、衣康酸的功能靶点和功能缘由

与绝大绝对多数数另一中排泄转化物有差异，ITA不参与到与能源排泄转化或生态学转化成涉及的排泄转化条件，这取决于它机会关键自由于中排泄转化激发其工作。上去二十五年的探究发现，母乳喂养动植物受损组织细胞中生产的ITA做是一种无线数字信号分子式，借助切合和的影响有差异靶淀粉酶质的工作来调整抗体症状迟钝(图4)。① ITA促使排泄转化酶虎珀酸脱氢酶(SDH)，致使虎珀酸积攒，变化受损组织细胞排泄转化。② ITA以及ip产业态学导致共价淀粉酶质质烷基化。KEAP1 E3泛素联接酶的烷基化促使KEAP1介导的NRF2溶解并激发NRF2介导的被氧化应激状态症状迟钝。③ ITA促使TET DNA双加氧酶，推进DNA甲基化，调整基因组展现。④代谢型ITA做G淀粉酶质偶联淀粉酶激酶(GPCR)淀粉酶质OXGR1的着急剂，推进Ca2+无线数字信号信号通路。熟知 ITA切合对那些淀粉酶质质的调整，不只对ITA在抗体调整中的工作，还有就是对其不确定的控制APP都是有的关键积极意义。

图4：衣康酸的效果靶点和效果体系

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是依据迈克尔加强不起作用（Michael addition reaction）烷基化修饰语相关联球营养素的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA举例说明ip产业物的用靶点和用制度

05、经典英文专著说说

文章一

英文音标标题文字：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

繁体中文标题格式：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

钻研方面：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 血清上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

文献资料二

英语怎么说标题文字：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文名字文章标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

分析方面：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

期刊论文三

英语怎么说题头：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文版副标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

钻研项目：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结

衣康酸不是直被因为是为根本的煤化工物品，近期来论述得知衣康酸可在母乳喂养哺乳动物身体合成图片，是三羧酸循环法的为根本衍生产品物，兼备免疫细胞力调节作用耐腐蚀活化的内源消化吸收率物小分子式，为了更受私信。衣康酸不一定呈现是处于饱和状态状态状态二元酸，具有刺激性的不呈现是处于饱和状态状态状态双键、羧基和羟基为其面临了活跃耐腐蚀材质，组成中的亲电性α,β-不呈现是处于饱和状态状态状态羧酸组成对淀粉酶质上的耐腐蚀活化半胱氨酸残基对其进行烷基化呈现（迈克尔增加反响），这样翻译资料后呈现被统称“衣康酸呈现（itaconation）”，因而后果淀粉酶质性能，调节作用免疫细胞力对答和消化吸收率条件，为几种重大疾病抗癫痫药物开发带来了新策略。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医学专业肯定参考值靶点产生率率组(QMT1000)和能量转换产生率率靶点产生率率组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向疗法或然一定量测试。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康硝化作用装饰组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

考生医学文献

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145