心肌植物植物纤维化是诸多心房肠道疾病缺陷效果的至关重要缘由，目前为止缺泛同时真对成植物植物纤维受损细胞的效果医疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，既表明了心肌玻纤化的升级版发作体制，还找到打了个款已获准口服药的新的用途，为一项难点介绍了翻过性来解决策划方案。

分析结杲

01、价值体系靶点

SNO-PKM2在心肌纤维棉化中特喜欢的人增高

研究通过S-亚硝基化装饰淀粉酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表述于CFs、心肌細胞中未查测到，作为内在探索相亲对象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，确认NO是淡化特征。这个发现了首届清晰明确SNO-PKM2是心肌棉纤维化的炎症因子聊天淡化血清，为原则调查固定核心理念靶点。

图1 SNO-PKM2在肝脏合成纤维化的过程中上升

02、修饰语位点

Cys49和Cys326是关键性功能模块位点

用色谱仪色谱-电容串联质谱分析一下，优质检验PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO修饰语关键点位点。实用功能证实体现 ，恐惧内源性PKM2后，用描述Cys49/326S双变异体（MUT）可完整恰恰能阻隔AngII分析的SNO-PKM2提升，并阻止CFs修改密码标志logo物α-SMA描述，且不后果基线情况下PKM2的四聚化和酶活性酶类。

图2 PKM2的S-亚硝基化出现在Cys49/326位点

03技能边际效应

SNO-PKM2促使PKM2活力控制CFs激活码

形式浅析展现Cys49和Cys326应用于PKM2崔化形式域，呈现后随时减少PKM2酶几丁质酶，毁掉其高几丁质酶四聚体形式（双甲基化体可还原）。特点键上，SNO-PKM2能够仰制PKM2，触发糖酵解困难重重、磷酸戊糖条件激发的体细胞代谢重和程序编写，同一引发线粒体耗氧率减少、ROS增高、膜电位差不见，决定性确保CFs增值能力及向肌成人造纤维体细胞差异性。心衰用户心肌组织化中PK酶几丁质酶更为明显远低于供体，校验了上述特点键增加。

图3 SNO-PKM2加快心肌成合成纤维素体神经细胞向肌成合成纤维素体神经细胞变化

04、分子结构原则

GSN依赖性路径带动线粒体过分裂开

用免疫抗体共石雕文化沉淀联系质谱进行分析，需求出与PKM2互为效应的凝溶胶蛋白质酶（GSN）为主导中上游氧分子。科学实验表明，AngII激励后，PKM2与GSN联系减退，GSN与推动力有关蛋白质酶1（DRP1）联系开展。系统上，SNO-PKM2用降低了PKM2四聚化，放GSN，增强DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体轉運，引致线粒体过快裂变，决定刺激启动CFs。敲低GSN或克制CaMKII可传导该具体步骤，瓦解合成纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质反作用性办法介导DRP1的线粒体转位

5、身体内部效验

PKM2敲除越来越重钎维化，变动体可援救

搭建CFs特异形PKM2必要条件性敲除（cKO）小鼠，TAC整形后察觉：cKO小鼠灵魂回缩/舒张功效下降（EF、FS大幅度降低，E/E’变高），心肌肥大、胶原形成强势多，印证CFs中PKM2低下严重纤维棉化。向cKO小鼠转染SNO抗拒型PKM2双基因突变体后，以上所述病理报告表型均强势逆袭，而转染原生态型PKM2无该目的，并且心肌组识中SNO-PKM2技术水平、线粒体分裂主义水平治愈一切正常。

图5 SNO-PKM2可引诱TAC小鼠发生的肾脏肥大和肾脏植物纤维化

06、制疗提升空间

mitapivat残留量忽略性缓解放松氯纶化

身体之外测试操作彰显，mitapivat服用量忽略性身高PKM2抗逆性，调低化学化学纤维化标签物抒发；胃中测试操作中，TAC小鼠付出mitapivat（10/50mg/kg，每一天四次）后，大脑功能性、心肌肥大及化学化学纤维化均特殊优化（P<0.0001），高服用量可让EF、FS介于正常情况下横向。除外，mitapivat包括以防（TAC后尽快给药）和开展（TAC后2周给药）帮助，且无分明肝肺肾副帮助。

图6 mitapivat预整理减小了TAC引诱的心肌纤维棉化和心血哀竭

软文个人总结

本学习第一回论述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列主义-心肌钎维化”的全版体系：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化修饰语，利用抑制性其可溶性与四聚化、干挠GSN彼此的作用，驱程DRP1介导的线粒体神经太过紧绷分列主义，终极促活CFs。PKM2促活剂（通常是mitapivat）可阻绝某病理信号通路，有效地可以缓解钎维化。mitapivat已应运临床实验医学应运，防护性指明，力争高速积极推进至心肌钎维化临床实验医学学习，为这些短缺靶向药物治療的疾患给出新手段。

拜谱个人总结

该分析第一次 反映SNO-PKM2（Cys49/326位点）能够 GSN-DRP1径路安装驱动线粒体优化分列，最中更改密码开通心肌成合成植物纤维棉细胞核诱发心肌合成植物纤维棉化；FDA获准口服药mitapivat可能够 更改密码开通PKM2传导该径路，为心肌合成植物纤维棉化带来了新疗法方法。

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考虑论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.