去势对抗性走在前端腺癌（CRPC）是走在前端腺癌发展的终末阶段性，其常见安装驱动原因为雄雌激素肾上腺素受体（AR）走势手机信号通路再重置。AR走势压药品（如恩杂鲁胺）虽能立即压制CRPC发展，但抗药率高，莫染为临床检验冶疗的核心内容困局。

2025年10月23日，华中学校考研/山大齐鲁/浙江省学校考研合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

设计导致

01.几组学了解自动隐藏ZDHHC2为最为关键的指数

球蛋白组、脂质组、棕榈酰化突显组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有利于CRPC组织在恩杂鲁胺的治疗后的杀灭

02.ZDHHC2的转录控制

采用ChIP-Atlas看到FOXA1、AR等可能调空ZDHHC2，ChIP-seq展示FOXA1在ZDHHC2发动子的抢占率偏态增加，而AR无异同（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均偏态减小ZDHHC2的mRNA及蛋白质平均水平面（图2E-H），过表达爱FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需切合TET2方可调空ZDHHC2，且TET2角色不依靠其酶活（图2K-L）；且看到FOXA1/CXXC5/TET2结合物采用提升ZDHHC2发动子区H3K27ac平均水平面，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC生殖细胞中，ZDHHC2基因组的转录横向上浮

03.ZDHHC2凭借抑制性铁意外死亡提高网站抗药

ZDHHC2敲低的C4-2组织神经元蛋白酶组表明，铁阵亡核心驱程原则ACSL4相关系数调整（图3C），脂质组表明脂质分泌失调（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1操作（ZDHHC2可以抑中药注射剂）可相关系数增添CRPC组织神经元的脂质过被氧化关卡、MDA成分、脂质ROS，下降组织神经元存活的长久（图3H-J）；ZDHHC2过表达出来可较低上面铁阵亡目标，提升线粒型体态（图3K-L）；铁阵亡可以抑中药注射剂（Lip-1）可改弱恩杂鲁胺对的敏感CDX建模的抑瘤视觉效果，证明文件铁阵亡是恩杂鲁胺的作用的核心介导原则。

图3 ZDHHC2按照抑制作用脂质过硫化物生成二维码和铁突然死亡，催进恩杂鲁胺抗药力

04.ZDHHC2用USP19增进ACSL4泛素-血清酶体化学降解

ZDHHC2仅的会影响力ACSL4蛋清质水准面（不的会影响力mRNA），泛素-蛋清质酶体治理和改善剂（MG132）可逆性转ACSL4化学可降解，而自噬治理和改善剂（Baf-A1）错误，材料其监测依耐泛素化化学可降解（图4A-C）；棕榈酰化蛋清质组建立到4个泛素有关蛋清质，仅敲低USP19可会影响ACSL4蛋清质水准面（不的会影响力mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4直接的相互之间使用（GSTpull-down/PLA查证），实现治理和改善ACSL4的K48位泛素化延时其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前头腺癌组织机构处理芯片表现ACSL4与USP19蛋清质水准面正有关，与ZDHHC2负有关（图4B-G）。

图4 ZDHHC2经过USP19促进会ACSL4的泛素-蛋清酶体吸附

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会切合，切合地区为ZDHHC2的东东助手（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT實驗声明书USP19产生内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR筛分提示 ，仅ZDHHC2敲除可相关系数较低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过理解可增强学习其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化血清组及变动實驗声明书，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变动体棕榈酰化水平方向相关系数较低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改弱其与ACSL4的根据

ZDHHC2过展示可以减少USP19与ACSL4的互不效果，TTZ1加工或ZDHHC2敲除则促进该效果（图6A-C）；USP19C152S变化体与ACSL4构建更强，可有效促进铁牺牲、不断提升恩杂鲁胺强烈性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁牺牲激活码，证实ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特男人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会克制其与ACSL4的主动反应，而能借助缓和铁窒息死亡来增强耐药肺结核性

07.ZDHHC2限剂型TTZ1的明确疗效与应急性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已不再后果ACSL4能力、铁窒息身亡的指标及恩杂鲁胺强烈性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1强烈/抗药性上皮细胞及恩杂鲁胺抗药性PDX型号中，TTZ1可取得恢复过来ACSL4能力、启用铁窒息身亡、倒转抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联动用不后果小鼠权重、身体基本功能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处置后使得CRPC组织的存留

篇文章总结

本调查对于去势驱散性靠前腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药肺结核原因，在几组学了解显示棕榈酰转回酶ZDHHC2是关键的驱动程序系数，造成 恩杂鲁胺抗药肺结核；调查微商团队发掘的ZDHHC2特情人减缓剂TTZ1可在CRPC细胞系系和提高原因异种迁移（PDX）实体模型中可逆恩杂鲁胺抗药肺结核，可确认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是不要CRPC抗药肺结核的可以药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中无效过抒发，并抑制性铁死亡视频体系图

拜谱个人心得体会

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱海洋生物学可看作物料超全面、水平系统最非常成熟的半胱氨酸体现型号物料，属于棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、钝化备份、分散巯基，积聚了充实的項目的经验，动力一型号句子发布。看作脂质细胞分解消化吸收检测工具邻域的发展者，拜谱海洋生物学引入了落实的脂质细胞分解消化吸收来解决设计方案包涵:MLT4500药学高通骁龙芯片量靶点药物疗法脂质组、PLT5500树种高通骁龙芯片量靶点药物疗法脂质组、靶点药物疗法脂质组（2500+）、短链人体碳水化合物酸、分散人体碳水化合物酸靶点药物疗法细胞分解消化吸收组包括非靶点药物疗法脂质组、欢迎会网络咨询，合作项目共研!

分类论文论文参考文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（可以参考文章有误，更改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）